Cientistas mapeiam como Alzheimer afeta o cérebro

Estudo fornece o primeiro mapa para ir atrás de todos os processos moleculares que são alterados na doença de Alzheimer em cada tipo de célula

Foto: National Institute on Aging, NIH
Foto: National Institute on Aging, NIH

Por: Anne Trafton / MIT News Office 

Pesquisadores do Massachusetts Institute of Technology (MIT) realizaram a primeira análise abrangente dos genes que são expressos em células cerebrais individuais de pacientes com doença de Alzheimer. Os resultados permitiram que a equipe identificasse as vias celulares que são afetadas em neurônios e outros tipos de células cerebrais.

Essa análise poderia oferecer muitos alvos potenciais para novas drogas contra o Mal de Alzheimer, que aflige mais de 5 milhões de pessoas nos Estados Unidos. Estima-se que, no Brasil, a doença atinja 1 milhão e 200 mil pessoas. No mundo, o número de pacientes é estimado em 35,6 milhões.

“Este estudo fornece, na minha opinião, o primeiro mapa para ir atrás de todos os processos moleculares que são alterados na doença de Alzheimer em cada tipo de célula que agora podemos caracterizar de forma confiável”, diz Manolis Kellis, professor de ciência da computação e membro do Laboratório de Ciência da Computação e Inteligência Artificial do MIT. “Isso abre uma era completamente nova para entender o Alzheimer.”

O estudo revelou que um processo chamado mielinização axonal é interrompido de forma importante em pacientes com Alzheimer. Os pesquisadores também descobriram que as células cerebrais de homens e mulheres variam significativamente em como seus genes respondem à doença.

Os pesquisadores analisaram amostras cerebrais post-mortem de 24 pessoas que exibiam altos níveis da patologia e 24 pessoas de idade semelhante que não apresentavam esses sinais de doença. Os pesquisadores também obtiveram dados sobre o desempenho dos voluntários em testes cognitivos.

A equipe do MIT realizou sequenciamento de RNA unicelular em cerca de 80 mil células das pessoas avaliadas. Estudos prévios da expressão gênica em pacientes de Alzheimer mediram os níveis gerais de RNA de uma seção do tecido cerebral, mas esses estudos não distinguem entre tipos de células, que podem mascarar mudanças que ocorrem em tipos celulares menos abundantes.

“Queríamos saber se poderíamos distinguir se cada tipo de célula tem padrões diferenciais de expressão gênica entre tecido cerebral saudável e doente”, diz Li-Huei Tsai, diretora do Instituto Picower de Aprendizado e Memória do MIT. “Este é o poder da análise em nível de célula única: você tem a resolução de realmente ver as diferenças entre todos os diferentes tipos de células no cérebro”.

Usando a abordagem de sequenciamento unicelular, os pesquisadores foram capazes de analisar não apenas os tipos celulares mais abundantes, que incluem neurônios excitatórios e inibitórios, mas também células cerebrais não neuronais mais raras, como oligodendrócitos, astrócitos e microglia. Os pesquisadores descobriram que cada um desses tipos de células mostrou diferenças distintas na expressão gênica em pacientes com Alzheimer.

Algumas das mudanças mais significativas ocorreram em genes relacionados à regeneração de axônios e mielinização. A mielina é uma bainha gordurosa que isola os axônios, ajudando-os a transmitir sinais elétricos. Os pesquisadores descobriram que nos indivíduos com Alzheimer, os genes relacionados à mielinização foram afetados em ambos os neurônios e oligodendrócitos, as células que produzem a mielina.

A maioria dessas alterações específicas do tipo celular na expressão gênica ocorreu precocemente no desenvolvimento da doença. Em fases posteriores, os pesquisadores descobriram que a maioria dos tipos de células tinha padrões muito semelhantes de mudança de expressão gênica. Especificamente, a maioria das células cerebrais revelou genes relacionados à resposta ao estresse, à morte celular programada e à maquinaria celular necessária para manter a integridade das proteínas.

“Esta é a primeira aplicação abrangente da tecnologia de sequenciamento de RNA unicelular para a doença de Alzheimer”, diz Bruce Yankner, professor de genética e neurologia da Escola de Medicina de Harvard, que não esteve envolvido na pesquisa. “Eu antecipo que este será um recurso muito valioso para o campo e vai avançar nossa compreensão da base molecular da doença.”

Diferenças entre gêneros

Os pesquisadores também descobriram correlações entre padrões de expressão gênica e outras medidas da gravidade de Alzheimer, como o nível de placas amilóides e emaranhados neurofibrilares, bem como deficiências cognitivas. Isso permitiu que eles identificassem “módulos” de genes que parecem estar ligados a diferentes aspectos da doença.

“Para identificar esses módulos, planejamos uma nova estratégia que envolve o uso de uma rede neural artificial e que nos permitiu aprender os conjuntos de genes que estão ligados aos diferentes aspectos da doença de Alzheimer de uma maneira completamente imparcial e orientada por dados”, afirma Mathys. “Nós antecipamos que essa estratégia será valiosa para também identificar os módulos genéticos associados a outros distúrbios cerebrais.”

A revelação mais surpreendente, dizem os pesquisadores, foi a descoberta de uma diferença dramática entre as células cerebrais dos pacientes de Alzheimer masculinos e femininos.

Manolis Kellis e Li-Huei Tsai, diretor do Instituto Picower de Aprendizado e Memória do MIT, são os principais autores do estudo, que aparece online na revista “Nature”. Os pós-doutorandos do MIT Hansruedi Mathys e Jose Davila-Velderrain são os principais autores do artigo.

* Republicado com permissão do MIT News